Во время игры гармонетту держат с боков двумя руками. Большие пальцы оказываются под корпусом инструмента, остальные — на кнопках клавиатуры. Каждый палец обслуживает 3—4 кнопки от края клавиатуры. Диапазон гармонетты — 3 октавы: от до малой октавы до си второй октавы. Нажимая пальцами на клавиши, исполнитель двигает инструмент вправо или влево, струя воздуха изо рта попадает в каналы, а взятый на клавиатуре аккорд будет звучать в низком, среднем или высоком регистре. В каждом канале гармонетты два голоса, и звучит она на вдох и на выдох.

Из всех губных гармоник с клавиатурной механикой гармонетта наиболее сложна по конструкции, производству и освоению при игре. Однако любители джазовой музыки с успехом используют гармонетту, особенно в партиях аккомпанемента при игре в ансамблях, беря любые аккордовые сочетания до восьми звуков одновременно, что невозможно сделать на любой другой губной гармонике.